Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) / Certolizumab pegol for the treatment of arthritis psoriasis in first-line biological treatment (MMCD-b)

INTRODUÇÃO: A artrite psoríaca (AP) é uma doença articular inflamatória crônica frequentemente associada à psoríase, imunomediada e sistêmica, e que acomete geralmente pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas e axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites ("dedo em salsicha"). Os resultados esperados do tratamento incluem a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença, associados à melhoria de qualidade de vida e evitando a perda da capacidade funcional dos pacientes. Divide-se em terapias não medicamentosas e terapias medicamentosas com antiinflamatórios não esteroides, glicocorticoides sistêmicos e injeções locais de glicocorticoide e com medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos (MMCD-s) e biológicos (MMCD-b). Essa última classe inclui os medicamentos anti-TNF adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe em primeira linha, além do anti-TNF certolizumabe pegol em segunda linha, juntamente com o inibidor de citocinas anti-IL 17, secuquinumabe. TECNOLOGIA: certolizumabe pegol (Cimzia®). PERGUNTA: O uso de certolizumabe pegol é eficaz e seguro para pacientes com artrite psoríaca, moderada a grave, em primeira linha de MMCD-b, comparado aos adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos sete estudos no total, sendo quatro ensaios clínicos randomizados e três revisões sistemáticas. Os dados primários foram combinados por metanálise em rede, com inclusão dos resultados do ensaio clínico RAPID-PsA para o medicamento em avaliação. Foram relatados os desfechos PsARC - Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (Psoriatic Arthritis Response Criteria), PASI - Índice de área e gravidade de psoríases (Psoriasis Area and Severity Index), Critério do Colégio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology) MDA (Minimal Disease Activity), Qualidade de vida (PROs Patient-Reported Outcomes), Resolução de entesite (LEI) e dactilite (LDI), além de eventos adversos. Na comparação indireta do desfecho PsARC, o certolizumabe pegol apresentou uma odds ratio de 2,99 (ICr 95% 1,88 a 4,81), similaridade de efeito com secuquinumabe 150 mg e secuquinumabe 300 mg, ustequinumabe, adalimumabe, etanercepte e apremilaste. Foi observada inferioridade em relação aos medicamentos golimumabe e infliximabe. Na avaliação das respostas PASI para os limites PASI 50, PASI 75 e PASI 90, o certolizumabe pegol variou entre inferioridade de efeito e similaridade, conforme modelos propostos em uma metanálise. Em outra comparação indireta, foi observada inferioridade para PASI75 em comparação com infliximabe, guselcumabe, ixekizumabe, adalimumabe, secuquinumabe, ustequinumabe, etanercepte e golimumabe. A resposta para ACR 20, ACR 50 e ACR 70 também oscilou conforme modelagem proposta. Foram observadas melhores respostas de ACR20 para os medicamentos infliximabe, golimumabe, etanercepte, adalimumabe, guselcumabe e secuquinumabe em relação ao certolizumabe pegol. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-minimização, com horizonte temporal de dois anos. Os dados apresentados pelo demandante demonstram um intervalo de custo direto de tratamento variando entre R$ 11.436,62 a R$ 26.591,04 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 21.605.22 no segundo ano. A diferença é explicada pela dose de indução no início de alguns tratamentos. O certolizumabe pegol se mostrou com segundo menor valor de tratamento dentre as cinco opções comparadas. Após preços atualizados, foi possível verificar um custo por tratamento variando de R$ 11.436,62 a 17.522,56 no primeiro ano e de R$ 11.436,62 a R$ 14.855,10. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário foi apresentada com horizonte de cinco anos e participação de mercado de 20,6% para o certolizumabe pegol, a partir de análises de produção ambulatorial do SUS. Foi estimada uma economia aproximada de R$ 12 milhões no cenário base, com variação até R$ 6 milhões em cenários alternativos. Os dados revisados mostraram uma possibilidade de não haver economia e sim incremento nos recursos aplicados para tratamento de artrite psoríaca com medicamentos biológicos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de se localizar medicamentos potenciais para o tratamento de adultos com artrite psoríaca moderada a grave. A busca foi realizada no dia 19/03/2021 e foram considerados estudos clínicos de fase 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca. Assim foram encontradas duas tecnologias: upadacitinibe e risanquizumabe, amos sem registros nas principais agências reguladores para indicação avaliada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram encontradas evidências discrepantes quanto à direção de efeito para o certolizumabe pegol em comparação com os demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Em alguns casos, como nas metanálises de comparação indireta, demonstrou-se similaridade de eficácia e segurança, no entanto com variação até observação de inferioridade, dependendo das premissas assumidas nos modelos apresentados. As informações sintetizadas podem ser alteradas com a publicação de novos estudos de comparação direta mais conclusivos. Em relação aos aspectos econômicos, a escolha de um modelo de custo-minimização, embora justificável, apresenta ser frágil à medida em que as evidências que suportam a similaridade de efeito carecem de maior robustez. O certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, no entanto a análise de impacto orçamentário assume uma dinâmica de mudança do market share que beneficia o medicamento de interesse. Ao revisar tal análise, foi verificada a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 96ª Reunião Ordinária, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS. Os membros presentes consideraram que há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta. A análise de impacto orçamentário demonstrou a possibilidade de incremento de recursos aplicados, contrapondo a economia inicialmente alegada. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24 foi realizada entre os dias 23/04/2021 e 12/05/2021. Foram recebidas 67 contribuições, sendo 22 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 45 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das 22 contribuições técnico-científicas recebidas apenas seis apresentaram comentários com argumentos a respeito de evidências clínicas, e uma contribuição enviou apenas materiais em anexo como embasamento. Foram realizadas cinco contribuições em relação à avaliação econômica com argumentação contrária à da Conitec e todas as contribuições ressaltam a possível redução de custos com a utilização do medicamento. Das 45 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, 20 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 02 não concordaram e não discordaram e 23 discordaram. Após análise, a maioria discordaram da recomendação. Foram apresentadas experiências com a tecnologia e a maioria relataram benefícios com o medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS. A Conitec entendeu que não houve argumentações suficientes na Consulta Pública que justificasse alteração na recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 621/2021. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b), no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 39, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Secuquinumabe como primeira etapa de terapia biológica para o tratamento de espondiloartrite axial em pacientes adultos / Secukinumab as a first step in therapy biological for the treatment of axial spondyloarthritis in adult patients

INTRODUÇÃO: O espectro de doenças que compõem a espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não-radiográfica) se caracterizam por inflamação crônica das articulações socroilíaca, da coluna vertebral e intercostais que pode estar associada a alterações estruturais ósseas. Essas características fisiopatológicas se traduzem em sintomas clínicos graves como dor crônica na coluna vertebral e no quadril, dor e inchaço de articulações periféricas e tendões, rigidez da pelve e da coluna lombar, perturbações do sono, fadiga e dificuldade respiratória que estão associadas à incapacidade funcional, diminuição da capacidade laboral e da qualidade de vida relacionada à saúde física e mental. Em longo prazo as alterações estruturais ósseas podem causar perda significativa da motilidade e deformidades permanentes nos ossos. TECNOLOGIA: Secuquinumabe (inibidor da interleucina 17-A - IL-17ª (Cosentyx®). PERGUNTA: Qual a eficácia relativa de secu

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa moderada - severa y artritis psoriásica / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with moderate - severe plaque psoriasis and psoriasis arthritis

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del SIS-GREP. A. Cuadro clínico: La psoriasis es una enfermedad sistémica crónica que afecta al 3.2% de la población, se caracteriza por inflamación e induración epidérmica. Dentro de su patogenia se encuentran procesos mediados por el sistema inmune, en la que los cambios genéticos y epigenéticos resultan en un fenotipo de enfermedad caracterizada por una función inmune alterada, activación e hiperproliferación de queratinocitos, y el desarrollo de placas descamativas induradas y eritematosas. Entre el 20 y 30% de los pacientes con psoriasis asocian una artritis psoriásica (APs), la cual puede preceder, ser concomitante o posterior a las manifestaciones cutáneas de la psoriasis. B. Tecnología sanitária: Etanercept (ETN) fue el primer inhibidor de TNF-α que demostró una respuesta significativa en APs. El uso de ETN modula la respuesta biológica severa que es inducida o regulada por TNF, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión responsables por la migración leucocítica, nivel sérico de citocinas (ej. IL-6) y niveles séricos de metaloproteinasas de la matriz. Se recomienda el uso de ETN en pacientes con APs para reducir los signos y síntomas, además de inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa, y mejorar la función física. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de etanercept para psoriasis de placa moderada a severa y artritis psoriásica. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de reumatología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron una RS, cinco GPC y tres ETS. No se encontraron evaluaciones económicas de Perú o la región latinoamericana. CONCLUSIONES: La evidencia comparativa de ETN versus otros inhibidores TNF-α se basa en comparaciones indirectas. Una RS utilizando metaanálisis en red sugiere que adalimumab sería más eficaz que ETN en artritis psoriásica sin diferencias en los eventos adversos. Las 5 GPC seleccionadas consideran ETN como una opción de tratamiento en segunda línea y mencionan que la elección de medicamentos se debería hacer a través de criterio clínico. Una ETS peruana menciona que ETN es una mejor opción comparada con ustekinumab. Una ETS (España) mencionan a ETN como superior por sobre otros anti TNF-α mientras que otra ETS (Reino Unido) no la encuentra costo-efectiva para el manejo de pacientes con artritis psoriásica.

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença / Ixequizumab for the treatment of adult patients with active psoriasis arthritis with insufficient or intolerant response to treatment with one or more disease-modifying drugs

INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP) e a doenca articular inflamatoria associada a psoriase, tambem autoimune, poligenica, de etiologia indefinida, na qual as citocinas relacionadas aos linfocitos T tem um papel central como na psoriase. Estima-se que a prevalencia geral da AP esteja em torno de 0,02% a 0,25% e que 1 em cada 4 pacientes com psoriase tem artrite psoriaca: 23,8% (IC 95%: 20,1% a 27,6%). No Sistema Unico de Saude (SUS) e garantido aos pacientes o acesso as opcoes de tratamentos com medicamentos, incluindo os antiinflamatorios nao esteroidais (AINE) ibuprofeno e naproxeno; os glicocorticoides prednisona e metilprednisolona; os medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos (MMCD-s) sulfassalazina (SSZ), metotrexato (MTX), leflunomida e ciclosporina; os MMCD biológicos (MMCD-b) adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe; e o inibidor de citocinas anti-IL-17 secuquinumabe. PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com AP ativa, com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um MMCD biologico? TECNOLOGIA: Ixequizumabe (TaltzR). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Uma revisao sistematica com meta-analise em rede objetivou avaliar a eficacia e seguranca comparativa dos biologicos pertencentes a classe dos inibidores da interleucina (IL-6, IL-12/23 e IL-17) em pacientes com artrite psoriaca ativa. Foi avaliado o desempenho das tecnologias quanto as respostas no instrumento ACR (ACR20, ACR50), na semana 24; qualquer evento adverso (EA); eventos adversos graves (EAG); e tolerabilidade (descontinuacao devido a EA), na semana 16 ou 24. Apos recuperar 329 estudos, a revisão incluiu 6 estudos avaliando os inibidores de interleucina secuquinumabe, ustequinumabe, clazaquizumabe e ixequizumabe, com um total de 2.411 pacientes. Na analise de risco de vies, nao foram identificados pontos criticos, exceto o fato de que todos os seis estudos relataram o uso da ultima observacao transportada para imputacao de dados ausentes (Do ingles, last observation carried forward - LOCF) e que todos os estudos incluidos receberam financiamento de um organismo comercial com fins lucrativos. Ao realizar o ranqueamento com todos os tratamentos disponiveis no SUS (nao apenas os medicamentos em discussao neste relatorio), com base nas estimativas de SUCRA, os resultados do estudo indicam que o secuquinumabe 300 mg mensalmente tem a maior efetividade na obtencao de respostas ACR20 (SUCRA = 96,42) e ACR50 (SUCRA = 91,64). O estudo tambem indica que clazaquizumabe 200mg mensalmente, ustequinumabe 45mg a cada 12 semanas e secuquinumabe 150mg mensalmente tenham a menor probabilidade de ter EA, EAG e descontinuacao devido a EA. Na relacao geral do desempenho dos tratamentos em todos os desfechos de efetividade e seguranca, o secuquinumabe se destaca como a melhor opcao de tratamento em ambas as doses de 300 mg e 150 mg e o ixequizumabe a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca. Apos a condução de uma atualizacao da meta-analise em rede para incluir dois novos estudos do ixequizumabe (SPIRIT-P2 e SPIRIT-H2H), nao considerados na meta-analise original, pode-se observar que o secuquinumabe ainda se mantem com maior probabilidade no ranking de melhor tratamento. Em ambos os desfechos de efetividade e seguranca, o nivel de certeza das evidencias foi considerado moderado, com reducoes de efetividade devido a limitada similaridade das populacoes estudadas com ixequizumabe, secuquinumabe, a linha de tratamento em discussão (falha aos anti-TNF) e reducoes devido a imprecisao no desfecho de EAG. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para a analise economica, o demandante encaminhou um estudo de "analise de custo por resposta" ou "custo por respondedor", que foi atualizado incluindo a comparacao com o secuquinumabe. Nessa linha, ao considerar os custos e benefícios incrementais em relacao ao adalimumabe, seriam necessarios R$ 19.350,54 para cada resposta adicional no ACR50 com o secuquinumabe. O medicamento ixequizumabe nao demonstrou superioridade na obtencao do ACR50 quando comparado ao adalimumabe, mas sim no desfecho combinado do ACR50/PASI100, onde seriam necessarios R$ 71.284,24 por cada resposta adicional no ACR50/PASI100. Ressalta-se que tal analise carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas e seus resultados possuem serias limitacoes de interpretacao. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou um modelo de impacto orcamentario com o objetivo de analisar o impacto da incorporacao de ixequizumabe ao longo de 5 anos no tratamento de pacientes com artrite psoriaca na perspectiva do SUS. Apos a analise critica do modelo encaminhado, considerou-se possuir um racional adequado e coerente com a perspectiva do SUS, contudo, com pontos criticos a serem revisados. Em sua proposta original, o demandante apresenta uma estimativa de economia de R$ 5,6 milhoes em cinco anos. Com a revisao e atualizacao dos dados, sobretudo ao considerar os custos do tratamento de inducao, essa economia deixa de existir e passa a ser estimado um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca com uma resposta insuficiente ou intolerantes ao tratamento com um ou mais MMCD: apremilaste, bimequizumabe, filgotinibe, guselcumabe, risanquizumabe, upadacitinibe. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis, por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o secuquinumabe, tratamento disponivel no SUS, se destaca como a melhor opcao de tratamento na indicacao dessa submissao quando comparado a outras opcoes, inclusive o ixequizumabe, que foi considerada a pior opcao para o tratamento da artrite psoriaca na relacao geral do desempenho nos desfechos de efetividade e seguranca. Alem disso, estima-se que a incorporacao do ixequizumabe possa implicar um impacto incremental de mais de R$ 58 milhoes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 134 contribuicoes tecnico-cientificas e 222 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da Conitec. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como o anseio por novas opcoes terapeuticas, dificuldade de acesso pelo alto custo unitario do medicamento, assim como foram apresentados novos dados tecnicos e ressaltadas limitacoes da analise preliminar. No entanto, nao foram fornecidas evidencias cientificas que dessem suporte a superioridade do ixequizumabe frente ao secuquinumabe ou que fornecessem melhores subsidios de comparacao do que o uso da comparacao indireta. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente e um novo modelo de impacto orcamentario indicando uma reducao de gastos de ate R$ 49.893.362,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. A Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar sua recomendação inicial, pela nao incorporacao do ixequizumabe, devido a incerteza de beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89a reuniao ordinaria no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com medicamentos modificadores do curso da doenca. Considerou-se os mesmos argumentos para a recomendacao preliminar, o ixequizumabe nao apresenta beneficios em relacao ao perfil de desempenho de efetividade e seguranca das opcoes terapeuticas ja disponiveis no SUS. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa com resposta insuficiente ou intolerante ao tratamento com um ou mais medicamentos modificadores do curso da doenca, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 31, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 118, em 20 de agosto de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 13 protocolos.

Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with a history of serious infections and therapeutic failure of etanercept

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis vulgar una enfermedad auto inflamatoria crónica que cuenta con una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar se define como severa cuando los pacientes presentan un puntaje ≥ 10 en las escalas de medición clínica Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) o cuando se encuentra un compromiso > 10 % en el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) infliximab y etanercept, como terapia biológica de primera línea para el tratamiento de los pacientes con psoriasis severa con falla terapéutica a terapia sistémica convencional (e.g. metotrexato, ciclosporina y acitetrina), fototerapia y terapia tópica. Adalimumab, otra terapia anti-FNT, está reservada para aquellos pacientes que presentan falla terapéutica a los dos anti-FNT antes mencionados. En un dictamen preliminar previo (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018) se estableció, basado en el estudio observacional de baja calidad PSOLAR, que los anti-FNT infliximab y adalimumab incrementan el riesgo de infecciones serias de manera estadísticamente significativa. Mientras tanto, etanercept y ustekinumab, éste último un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina (IL) 12/23, no habían mostrado, a la fecha, un aumento del riesgo de infecciones serias. En ese sentido, dado el alto riesgo de infecciones serias con infliximab y adalimumab, en EsSalud está indicado sólo el uso de etanercept como terapia biológica de primera línea de los pacientes con psoriasis vulgar severa con antecedente de infecciones serias. Luego de falla terapéutica a etanercept, en EsSalud se ofrece la mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) como esquema de manejo, la cual consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. De esta manera, los especialistas propusieron la evaluación de uso de secukinumab, un anticuerpo monoclonal anti IL-17, y de ustekinumab, como opciones terapéuticas de los pacientes con psoriasis severa con antecedente de infecciones serias, bajo la hipótesis de que tendrían un mejor perfil de eficacia y seguridad que la MTSP. Así, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab, en comparación con la MTSP o placebo, en pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT y eventos adversos (EA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept; comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, comparado con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible con relación a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab comparado con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. La revisión sistemática de la literatura científica hasta octubre del 2019 no identificó algún estudio adicional a los nueve ECA incluidos en el cuerpo de la evidencia de la RS y MA llevada a cabo en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 046-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019 por el Equipo Técnico del IETSI. En ese sentido, se utilizaron los resultados de dicha RS y MA, la cual aportó evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Dado que, se desconoce exactamente qué proporción de los pacientes incluidos en los ECA presentaron antecedentes de infecciones serias o presentaron falla terapéutica a etanercept. En su lugar, la población de interés del presente dictamen corresponde al 41 %, 21 % y 19 % del total de pacientes incluidos en las comparaciones ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab, respectivamente, que fueron los pacientes con psoriasis vulgar moderada a severa que habían recibido terapia biológica previa. La RS y MA llevada a cabo por Equipo Técnico del IETSI que comparó ustekinumab vs. placebo y secukinumab vs. placebo mostró que, a corto plazo (fase de inducción), se tiene un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab y para secukinumab, en la población total de los estudios incluidos. Dado que se presentaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI a favor de los medicamentos biológicos. Además, ustekinumab y secukinumab presentaron similares riesgos de presentar los desenlaces clave de seguridad EAS, DT por EA y TIS que el placebo. La evidencia de la comparación de secukinumab y ustekinumab mostró que ambas terapias biológicas tendrían una similar eficacia y seguridad, tanto a corto como a largo plazo, en la población total de los estudios incluidos. Dado que, no se presentaron diferencias de relevancia clínica en los desenlaces de eficacia (PASI 75 y DLQI 0-1) y en los desenlaces clave de seguridad (EAS y DT por EA), tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, tampoco se presentaron diferencias en la ocurrencia de infecciones serias entre los grupos de tratamiento, luego de 52 semanas de seguimiento. Así, al evidenciar que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil similar de riesgo beneficio (incluyendo los eventos de infecciones serias) durante las fases de inducción y de mantenimiento, no existiría evidencia que lleve a pensar que, siendo similares en eficacia y seguridad, hubiese diferencias en el grupo de pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept. Considerando que la evidencia expuesta en el presente dictamen preliminar muestra que ustekinumab y secukinumab tendrían un balance riesgo beneficio similar en la población de la pregunta PICO, y que se tiene una diferencia en alrededor de S/ 12,053.80 en los costos de adquisición, a favor de secukinumab (costo anual por paciente de S/ 78,332.04 con ustekinumab y S/ 66,278.24 con secukinumab). En consecuencia, la aprobación secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema público de salud, como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Etanercept para el tratamiento de artritis reumatoide sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) convencionales / Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis without optimal response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Gerencia de Riesgos y Evaluación de las Prestaciones del Seguro Integral de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes con artritis reumatoide (AR) sin respuesta óptima a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc); I: etanercept (ETA) en monoterapia o terapia combinada con metotrexato (MTX); C: placebo o inhibidores de TNF en monoterapia o terapia combinada con MTX; O: respuesta ACR y/o EULAR; remisión de la enfermedad; calidad de vida y eventos adversos. A. Cuadro clínico: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que afecta típicamente a las articulaciones del cuerpo revestidas de líquido sinovial, pudiendo causar daño articular severo y discapacidad. A nivel mundial, se estima que afecta a 5 de cada 1000 adultos, siendo la prevalencia en mujeres dos a tres veces superior a la observada en varones. En Perú, se estima una prevalencia entre 0,5% y 1,27%. La AR interfiere con el funcionamiento físico, productividad laboral y calidad de vida. Si se trata de manera insuficiente, el 80% de los pacientes tendrá articulaciones mal alineadas y el 40% no podrá trabajar dentro de los 10 años posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque la AR es una enfermedad incurable, la terapia con FARMEs ha permitido cambiar el paradigma de tratamiento, desde el control de síntomas y manejo del dolor, hacia la remisión clínica de la enfermedad o baja actividad en el caso de enfermedad agresiva o de larga evolución. B. Tecnología sanitaria: Etanercept (ETA) es un medicamento biológico, cuyo mecanismo de acción se basa en la inactivación biológica del TNF, principalmente mediante la inhibición competitiva de la unión a sus receptores en la superficie celular. Se indica como tratamiento de diferentes enfermedades reumatológicas entre ellas, AR. Los eventos adversos más comunes son infecciones y reacciones en el sitio de inyección, aunque también se ha observado casos de linfoma, anafilaxia o reacciones alérgicas graves en pacientes tratados con anti-TNF. ETA cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 1998 y de la European Medicines Agency (EMA) desde el 2000, bajo la denominación comercial de Enbrel®. En Perú, cuenta con dos registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de ETA para el tratamiento de AR sin respuesta óptima a FARMEc. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó cuatro revisiones sistemáticas (RS), siete guías de práctica clínica (GPC) y tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: ETA produjo un beneficio clínico superior a la mayoría de anti-TNF evaluados en los parámetros ACR, EULAR y mejora de la función física, sin diferencias significativas sobre la probabilidad de alcanzar la remisión de la enfermedad. La mediana de seguimiento para la mayoría de desenlaces fue de 24 semanas. El perfil de seguridad de ETA fue similar a placebo y otros anti-TNF. Las GPC recomiendan ETA como alternativa de tratamiento en AR tras la falla a la combinación de dos FARMEc. Una ETS no recomienda dar cobertura de tratamiento con ETA en AR, mientras otras dos ETS la consideran como una opción de tratamiento. Una RS fue considerada como nivel de confianza alto y las otras tres como nivel de confianza medio. Todas las GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 70%.

Adalimumabe, etanercepte, infliximabe, secuquinumabe e ustequinumabe para psoríase moderada a grave / Adalimumab, etanercept, infliximab, sequinumab and ustequinumab for moderate to severe psoriasis

CONTEXTO: a psoríase é uma doença crônica imunomediada que acomete principalmente a pele e as articulações. Traz impacto negativo na qualidade de vida e aumento de mortalidade para os casos de doença grave. Medicamentos imunobiológicos não fazem parte do rol de tratamentos oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), porém, para os casos de psoríase moderada a grave que não respondam ao tratamento sistêmico padrão ou tenham contraindicação a ele, os imunobiológicos devem ser indicados, geralmente apresentando melhora importante do quadro. TECNOLOGIA: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, ustequinumabe e secuquinumabe. PERGUNTAS: "Os medicamentos biológicos etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são efetivos para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave refratária às terapias não biológicas? Existe alguma evidência de superioridade entre os medicamentos biológicos ou entre as suas classes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: revisões sistemáticas e metanálises mostram que etanercepte, infliximabe, adalimumabe, ustequinumabe e secuquinumabe são medicamentos seguros para uso em psoríase moderada a grave atingindo pelo menos 75% de redução do escore PASI (Psoriasis Area and Severe Index), chamado de PASI 75, (um dos principais instrumentos de avaliação do curso clínico da psoríase, considerando sua extensão e severidade), em até 16 semanas de tratamento, na maioria dos casos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o custo por resposta PASI 75 foi menor para etanercepte (R$ 7.941,82), seguido por adalimumabe (R$ 8.203,39) e infliximabe (R$ 18.988,42). Os medicamentos com maior custo por resposta foram o secuquinumabe (R$ 39.693,16) e ustequinumabe (R$ 56.236,54). Para a relação custo resposta na obtenção do PASI 90 o adalimumabe (R$ 15.883,64) foi o medicamento que teve a menor relação custo/resposta, seguido do etanercepte (R$ 15.883,64). Dados limitados estavam disponíveis no PASI 100; no entanto, o custo por resposta adicional foi maior do que o PASI 75 e o PASI 90 com base nos dados disponíveis. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação dos cinco medicamentos biológicos no SUS de acordo com a classificação de menor para maior custo por resposta obtida na avaliação econômica, observou-se que o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 32 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 1 bilhão. Já no cenário considerando os biológicos com menor custo/resposta (adalimumabe e etanercepte) o custo estimado no primeiro ano foi de aproximadamente R$ 16 milhões. Após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 577 milhões. No cenário considerando adalimumabe como primeira linha e secuquinumabe como segunda linha, o custo estimado no primeiro ano seria de aproximadamente R$ 15,6 milhões e após cinco anos de incorporação, o impacto orçamentário foi estimado em aproximadamente R$ 956 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 70ª reunião do plenário, no dia 30/08/2018, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do infliximabe para psoríase. Deliberaram ainda, por unanimidade, recomendar a incorporação do adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha da psoríase (terapia padrão); secuquinumabe e ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. A incorporação do etanercepte foi recomendada na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de terapia de primeira linha em pacientes pediátricos. DECISÃO: Incorporar o adalimumabe na primeira etapa de tratamento após falha da terapia de primeira linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 50 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o secuquinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 51 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o etanercepte na primeira etapa de tratamento da psoríase após falha de primeira linha em pacientes pediátricos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 52 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Incorporar o ustequinumabe na segunda etapa de tratamento após falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento da psoríase, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40; Não incorporar o infliximabe para o tratamento da psoríase no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 54 de 31 de outubro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 210, de 31 de outubro de 2018, seção 1, página 40.

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y metotrexato / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis with treatment failure with non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and methotrexate

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINEs), glucocorticoides y metotrexato. La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) del Reino Unido y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina; y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. Con respecto a las GPC, ambas recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés. Dicha recomendación estuvo basada en el estudio de Lovell et al., el cual fue catalogado como evidencia de baja o moderada calidad por los elaboradores de las guías debido a las limitaciones en el diseño o el riesgo de sesgos. De forma similar, NICE recomienda el uso de etanercept como una opción de tratamiento en nuestra población de interés. En su evaluación económica, NICE reportó una razón de costo-efectividad incremental de etanercept versus metotrexato de £32,526 por año de vida ganado ajustado por calidad. Al respecto, NICE consideró que la eficacia en función de los costos de etanercept probablemente era mejor en la práctica clínica en comparación a lo que había sido modelado. Por su parte, el IECS concluye que el tratamiento con etanercept ofrece un beneficio adicional respecto al placebo sobre la tasa de recaídas en pacientes con AIJ, independientemente del subtipo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis, de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura sobre la eficacia y seguridad de etanercept, en comparación al placebo, para el tratamiento de pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. CONCLUSIONES: La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos GPC elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos ETS, elaboradas por NICE e IECS; y un ECA, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. En general, todas las GPC y las ETS recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés, basado en el ensayo de Lovell et al. En la fase de introducción de etiqueta abierta de dicho estudio se reportó una tasa de respuesta ACR Pedi 30 a los tres meses en el 74 % de los pacientes tratados con etanercept. En la fase doble ciego del estudio, en donde se incluyeron solo los pacientes respondedores, se reportó una menor tasa de recaídas a los cuatro meses con etanercept que con placebo (7 de 25 [28 %] versus 21 de 26 [81 %], p=0.003). Con respecto a la seguridad, tanto etanercept como el placebo tuvieron tasas similares de EA. La tasa de EA serios en la fase de extensión a los ocho años fue de 0.12 por paciente-año y de infecciones clínicamente importantes de 0.03 por paciente-año. La principal limitación del estudio de Lovell et al., fue su diseño de retirada, mediante el cual solo los pacientes respondedores en la primera fase del estudio ingresaron a la fase doble ciego. Este tipo de diseño no solo sobreestima el beneficio del tratamiento, sino que, además, no permite generalizar los efectos observados a la población de pacientes seleccionada en la primera fase del estudio, es decir, a nuestra población de interés. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que la AIJ es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes pediátricos, que existe un vacío terapéutico para el tipo de pacientes en cuestión, que a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de etanercept por parte de nuestro experto clínico, las GPC y las ETS internacionales revisadas son favorables, y que, además, etanercept es un medicamento que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para otras enfermedades reumatológicas, y por ende, de amplia experiencia de uso en la institución. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de etanercept en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional: con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared with infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy: with special focus on the risk of TB reactivation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017. lapsoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa. y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g.. metotrexato. ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. OBJETIVO: El presente dictamen tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de uso de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept para el tratamiento de psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, como una complicación de psoriasis vulgar. en pacientes con respuesta inadecuada a fototerapia y tratamiento sistémico convencional, que no han recibido tratamiento biológico previo, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA). la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos. Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante. mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al.. y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. seobservó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab. el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento. o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo V. PE terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite -ESSW/ superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística. por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficácia. Asimismo, el MA Jabbar-Lopez et al., muestra que a pesar haber una diferencia estadísticamente significativa a favor de infliximab en conseguir el objetivo terapéutico PASI 75 y PASI 90, en comparación con etanercept; no existe diferencias estadísticamente significativas con respecto a la mejora en la calidad de vida, y hay un incremento en el riesgo de presentar eventos adversos en el caso de emplear infliximab, frente a etanercept. Este estudio no evaluó el riesgo de reactivación de TBC. Adicionalmente a ello, el estudio Kalb et al., muestra que infliximab incrementa el riesgo de presentar infecciones serias, mientras que ustekinumab y etanercept no incrementan el riesgo de infecciones serias, con respecto al uso de terapia sistémica no-metotrexato/no-biológica. Del mismo modo, el MA de Yiu et al., al comparar de manera indirecta, a través de placebo. a ustekinumab y etanercept, no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de infecciones serias, mientras que en los pacientes que recibieron infliximab, no se observaron casos de infecciones serias por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico. Con respecto a TBC, el estudio Kalb et al., no encontró el número de casos para poder ser analizados estadísticamente. CONCLUSIONES: Las diferencias observadas en los estudios que comparan ustekinumab con etanercept o con infliximab, ya sea de manera directa o indirecta, no se traducen en un beneficio clínicamente relevante al no tener un impacto sobre la calidad de vida del paciente. Con respecto a la seguridad, ustekinumab no muestra diferencias estadísticamente significativas con etanercept, pero en el caso de infliximab. este último sí muestra un incremento en el riesgo de presentar infecciones serias, a pesar de no haberse evidenciado casos de TBC de manera significativa. Con lo cual. y en línea con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054- SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, etanercept sería una alternativa de tratamiento válida para la población de interés del presente dictamen, recomendada en las guías de práctica clínica internacionales. y que además está incluida en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Mientras que en el caso de infliximab. este podría darse en casos donde el paciente no tenga predisposición a presentar infecciones serias o pueda recibir un seguimiento estricto ante la aparición de algún evento adverso serio. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de ustekinumab en comparación con infliximab y etanercept en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriasica con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en el riesgo de reactivación de TBC / Efficacy and safety of ustekinumab compared to infliximab and etanercept in patients with severe psoriasis and psoriatic arthritis with inadequate response to phototherapy and conventional systemic therapy, with a special focus on the risk of reactivation of TBC

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con especial enfoque en la reactivación de TBC. Tal como se describe en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2017, la psoriasis o psoriasis vulgar es una enfermedad sistémica que, en casos severos, o en la presencia de artritis psoriásica, puede llegar a reducir la funcionalidad de los pacientes y limitar su desempeño social, disminuyendo la calidad de vida de los que la padecen. El tratamiento para psoriasis vulgar moderada-severa, y para artritis psoriásica, disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, como primera línea de tratamiento es la terapia sistémica (e.g., metotrexato, ciclosporina, acitretina, entre otros) y la fototerapia; y como segunda línea de tratamiento se cuenta con agentes biológicos, tales como etanercept e infliximab. Asimismo, se cuenta con adalimumab, el cual está aprobado para su uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud solo en pacientes con psoriasis moderada-severa con respuesta inadecuada a infliximab y etanercept. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 se describió el agente biológico ustekinumab de manera extensa. Brevemente, ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre las interleucinas 12 y 23 (IL-12/23), evitando que las interleucinas se unan a las células Th17 y desencadenen la cascada de inflamación. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab en pacientes con psoriasis vulgar severa y artritis psoriásica, con respuesta inadecuada a fototerapia y a terapia sistémica convencional, con un enfoque especial en la reactivación de TBC. Esta búsqueda se realizó revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drugs Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Se amplió la búsqueda a páginas web de las sociedades o agencias gubernamentales como The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), National Guideline Clearinghouse (NGC) y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Posteriormente, se revisó la National Library of Medicine a través de PubMed y la base de datos de Cochrane empleando los términos de búsqueda mostrados en la siguiente subsección y los filtros correspondientes a GPC, MA, RS, ECA y observacionales en línea con los criterios de elegibilidad. Por último, la selección de la evidencia siguió el flujograma mostrado en la subsección de resultados. RESULTADOS: Basado en la mejor evidencia identificada a la fecha (abril-2018), se han encontrado e incluido en el presente dictamen dos guías de práctica clínica (GPC), dos metaanálisis (MA), un ensayo clínico aleatorizado (ECA), donde solo se comparó ustekinumab con etanercept, y se incluyó un estudio observacional, PSOLARIS, donde se presentan resultados de infecciones serias comparando, entre otros agentes biológicos, a ustekinumab, infliximab y etanercept. Así, este dictamen, a excepción del estudio observacional que incluye información de infliximab, considera la misma evidencia identificada y analizada en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 54-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, tal como se detalla en la descripción de los resultados del presente documento. Las dos GPC evaluadas recomiendan infliximab en pacientes que presenten psoriasis y artritis psoriásica de manera concomitante, mientras que recomiendan emplear infliximab, etanercept o ustekinumab en casos de psoriasis severa. Esta variabilidad se debe a que la elección del agente biológico depende de las características del paciente, si se da prioridad a la severidad de psoriasis, o al manejo de la artritis psoriásica concomitante. A la fecha, sólo se ha encontrado un ECA, el ensayo ACCEPT, que proporciona evidencia sobre la comparación directa entre ustekinumab y etanercept, mas no se ha encontrado un ECA sobre la comparación directa entre ustekinumab e infliximab. Este ensayo muestra que existe una diferencia estadísticamente significativa, pero moderada, en el nivel del índice de la severidad del área de Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés) 75 y PASI 90 entre ustekinumab y etanercept luego de la fase de inducción (12/16 semanas). Sin embargo, esto no se tradujo en una diferencia en la calidad de vida, según la evidencia indirecta obtenida de los MA Jabbar-Lopez et al., y Yiu et al. Adicionalmente, el ensayo ACCEPT no encontró diferencias estadísticamente significativas en la presentación de eventos adversos entre ambos medicamentos. Por otro lado, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 054-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, se observó que el indicador PASI es subjetivo y no se ha podido comprobar su validez de criterio, ni de constructo. Al comparar ustekinumab con infliximab, el MA Jabbar-López et al., no encontró diferencias estadísticamente significativas con respecto a conseguir el objetivo terapéutico de PASI 90 a las 12/16 semanas de tratamiento, o una mejora en la calidad de vida; mientras que sí presenta una reducción en la presentación de eventos adversos a las 12/16 semanas de tratamiento. Por otro lado, en el caso de la diferencia entre ambos medicamentos en relación con el objetivo terapéutico PASI 75, se muestra un intervalo de confianza (IC) con un límite superior muy cercano al valor nulo de significancia estadística, por lo que debe interpretarse de manera cuidadosa, junto con otros indicadores de eficacia. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ustekinumab para el manejo de los pacientes con diagnóstico de psoriasis vulgar severa y artropatía psoriásica con respuesta inadecuada a fototerapia y terapia sistémica convencional, que no han recibido terapia biológica previa, y exista el riesgo de reactivación de TBC.

Eficacia y seguridad de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab / Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of active ankylosing spondylitis with inadequate response to treatment with etanercept, infliximab and adalimumab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de secukinumab comparado con placebo o la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab. La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad articular inflamatoria crónica que pertenece al grupo de artropatías seronegativas. Se presenta con mayor frecuencia entre los 16 y 35 años. Clásicamente afecta la columna vertebral, pero puede ocurrir una artritis aguda transitoria de articulaciones periféricas en el 50 % de los pacientes y afectar los ojos, pulmones, corazón o riñones. El diagnóstico de EA se basa en manifestaciones clínicas y criterios radiográficos. Los criterios modificados de New York 1984 y el Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) son los más usados para diagnosticar EA. Luego del diagnóstico es indispensable evaluar el grado de actividad de la EA. Así, el BASDAI (sigla del inglés Bath Ankylosing Spondylitis Disease Acti

Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib, abatacept, tocilizumab and adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. Tocilizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.

Eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis idiopatica juvenil poliarticular con falla a aine, corticoides, metotrexato y un Anti-TNF / Efficacy and safety of tocilizumab compared to adalimumab in the treatment of patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis with aine failure, corticosteroids, methotrexate and an Anti-TNF

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNFα (etanercept). La artritis idiopática juvenil (AIJ) agrupa a aquellas formas de artritis de etiología desconocida que ocurren en menores de 16 años y que persisten por un tiempo mayor a seis semanas. Clínicamente se caracteriza principalmente por compromiso articular (i.e. dolor, inflamación y limitación del movimiento por inflamación de la membrana sinovial afectada). Sin el manejo adecuado, la AIJp puede producir discapacidad y retardo en el crecimiento, lo cual tiene un impacto profundo en la salud y el bienestar de quienes la padecen. Por ello, el tratamiento está orientado a la remisión o a la baja actividad de la enfermedad para prevenir el daño articular, conservar la funcionalidad y mejorar de la calidad de vida. De manera que, es necesario que los pacientes con AIJp reciban tratamiento oportuno y eficaz. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Tocilizumab; Tocilizumab (Actemra®) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleuquina-6 (IL-6). Este anticuerpo se une a los receptores de IL-6 que se encuentran en las membranas celulares o disueltos en el plasma, reduciendo la actividad pro-inflamatoria de esta citoquina compitiendo con su forma soluble como con las que se encuentran unidas a la membrana del receptor IL-6 (Sheppard 2017). Adalimumab: Adalimumab es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. A su vez modula la repuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una CI 50 de 0,1 ­ 0,2 nM). La respuesta clínica se suele conseguir dentro de las 12 semanas de tratamiento, su continuación posterior a este tiempo debe ser evaluado por el médico tratante. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de tocilizumab comparado con adalimumab en pacientes con AIJp que han fallado a AINE, corticoides, metotrexato y etanercept. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: Luego de una revisión de la evidencia disponible a setiembre del año 2018, no se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que respondan directamente a la pregunta PICO de interés, es decir, estudios head-to-head donde se evalúe la eficacia y seguridad de tocilizumab en comparación con adalimumab en el tratamiento de pacientes con AIJp que han fallado a terapia con AINE, corticoides, FARME y terapia biológica con un anti-TNFα (etanercept). Frente a ello, fue necesario incluir evidencia que permita responder de manera indirecta a la pregunta PICO. Así se incluyó el ECA de fase III CHERISH, el ECA fase III por Lovell et al., y un estudio observacional por Horneff et al. Asimismo, se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) del Ministerio de Salud de Colombia y del Colegio Americano de Reumatología (ACR), y tres evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por las agencias National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá. Las GPC identificadas difieren en sus recomendaciones. Por un lado, la GPC de Colombia del año 2014 no incluye a tocilizumab ni adalimumab como alternativas en sus recomendaciones para la población de interés del presente dictamen, es decir para pacientes con AIJp activa con falla terapéutica a etanercept. Por otra parte, en la GPC de ACR del año 2011 sí incluyó evidencia relevante sobre la población de interés y el uso de adalimumab, pero se encontró desactualizada para tocilizumab ya que este aún no se encontraba disponible en el mercado al momento de la elaboración de la GPC. Así, ésta recomienda adalimumab para la población de interés del dictamen, es decir, la rotación a un segundo anti-TNFα después de falla a un primer anti-TNFα. No obstante, cabe resaltar que dicha recomendación se sustenta en un estudio observacional, es decir, en evidencia de bajo nivel y que se dio en un escenario en el que se disponía de menos alternativas de tratamiento, y tocilizumab no se encontraba disponible. CONCLUSIONES: La artritis idiopática juvenil (AIJ), es la enfermedad reumatológica crónica más común en jóvenes. Su diagnóstico se da en menores de dieciséis años cuando la condición persiste por un tiempo mayor a seis semanas. La AIJ poliarticular (AIJp) se define como la artritis que compromete cinco o más articulaciones durante los seis primeros meses de la enfermedad. Una revisión sistemática que incluyó estudios de Latinoamérica reporta que la tasa de incidencia de AIJ es de 7.8 casos por cada 100 mil personas, mientras que la tasa de incidencia de AIJp es 1.6 por cada 100 mil personas. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con AINE, glucocorticoides y metotrexato, y adicionalmente se ha aprobado el uso fuera del petitorio de etanercept (biológico de tipo anti-TNFα) mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 013-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, para pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con metotrexato. Si bien, los agentes biológicos parecen ofrecer una ventaja terapéutica, se reporta que 10-22 % pacientes que durante su uso son considerados no respondedores, o presentan eventos adversos que obligan su discontinuidad, haciendo necesario la evaluación de tecnologías disponibles que puedan ser usados ante la falla a un primer agente biológico tipo anti-TNFα (i.e. etanercept). No hay evidencia científica que compare directamente tocilizumab y adalimumab, ni que pueda determinar la eficacia y seguridad de estas tecnologías en pacientes con AIJp que han fallado a un medicamento biológico anti-TNFα. Sin embargo, existe evidencia indirecta que sugeriría que la eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos es similar, por lo que, podrían usarse de manera indistinta para la población de interés. Un análisis comparativo de costos sugeriría que para pacientes menores de 50kg la opción menos costosa sería tocilizumab. Al respecto los especialistas de la institución refieren que la mayoría de los pacientes se encuentran entre 30 y 50kg de peso. Por lo que, en términos de costo de oportunidad, tocilizumab sería la mejor opción. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tocilizumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular que ha fallado a AINE, corticoides, metotrexato y anti-TNF α (etanercept). La vigencia del presente dictamen es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo, y a un análisis fármaco-económico.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. Se estima que la prevalencia de artritis psoriásica sería aproximadamente de un 0,2% de la población, y usualmente se desarrolla entre los 30 y 55 años de edad, afectando a hombres y mujeres por igual. Este informe evalúa adalimumab, certolizumab, infliximab, ustekinumab y etanercept para pacientes con artritis psoriásica que no responden a los FARMEs, Este subgrupo de pacientes se encuentra actualmente cubierto por la Ley 20.850 con los siguientes tratamientos: golimumab y secukinumab. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Certolizumab: tiene una alta afinidad por el TNFα humano al que se une con una constante de disociación (KD) de 90 pM. El TNFα es una citoquina clave proinflamatoria que desempeña un papel fundamental en los procesos inflamatorios. Cimzia neutraliza de forma selectiva el TNFα (CI90 de 4 ng/ml para la inhibición in vitro del TNFα de origen humano en un ensayo de citotoxicidad con células L929 de fibrosarcoma murino) pero no neutraliza la linfotoxina α (TNFß)(15). Infliximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFα pero no a la linfotoxina α (TNFß). Ustekinumab: es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40 que comparten las citocinas interleukinas humanas (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rß1, expresada en la superficie de las células inmunitarias (17). El mecanismo de acción del etanercept es la inhibición competitiva de la unión del TNF al TNFR de la superficie celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar adalimumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de adalimumab probablemente lleva a una mejora en escalas que miden la reducción de síntomas de la enfermedad (American College of Rheumatology ACR-20 y ACR-50) y podría no asociarse a eventos adversos graves. Certolizumab: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de usar certolizumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de certolizumab lleva a una mejora en escalas ACR-20 y ACR-50; sin embargo, su uso probablemente se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. Infliximab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar infliximab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de infliximab probablemente. lleva a una mejora en la escala ACR-20 y podría llevar a una mejora en ACR-50; sin embargo, su uso podría asociarse a eventos adversos graves. Ustekinumab: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar ustekinumab en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no se asocia a eventos adversos graves. Etanercept: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar etanercept en comparación a no usar, en personas con artritis psoriásica que no responde a tratamiento convencional. De acuerdo a esta evidencia el uso de etanercept probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR-20 y ACR-50 y, además, su uso probablemente no aumenta los efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias no farmacológicas: Ejercicio físico, terapia física y ocupacional; reducción de peso. Terapias farmacológicas: El tratamiento de esta condición de salud considera varias intervenciones, incluyendo varios agentes para el tratamiento de otras formas de artritis inflamatoria, además de los tratamientos para los síntomas cutáneos de esta condición. En la primera etapa de la enfermedad se indican fármacos antirreumáticos modificadoras de la enfermedad (FARMEs), tales como, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprona. Medicamentos antiinflamatrios no esteroidales (AINEs) para disminución del dolor y de la inflamación. Corticoides orales para el control de la inflamación. Medicamentos tópicos para el control de la psoriasis, como ungüentos de corticoides, análogos de vitamina D3. Fototerapia para la psoriásis. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para adalimumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para infliximab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para ustekinumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para certolizumab, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para etanercept, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report on the available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. La Artritis Psoriásica (APs) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema musculoesquelético generalmente asociada a psoriasis, que pertenece al grupo de las espondiloart

Eficacia y seguridad de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab / Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of active ankylosing spondylitis with inadequate response to treatment with etanercept, infliximab and adalimumab

INTRODUCCIÓN: La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad articular inflamatoria crónica que pertenece al grupo de artropatías seronegativas. Se presenta con mayor frecuencia entre los 16 y 35 años. Clásicamente afecta la columna vertebral, pero puede ocurrir una artritis aguda transitoria de articulaciones periféricas en el 50 % de los pacientes y afectar los ojos, pulmones, corazón o riñones. El diagnóstico de EA se basa en manifestaciones clínicas y criterios radiográficos. Los criterios modificados de New York 1984 y el Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) son los más usados para diagnosticar EA. Luego del diagnóstico es indispensable evaluar el grado de actividad de la EA. Así, el BASDAI (sigla del inglés Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) junto con el ASDAS (sigla del inglés Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) son escalas de referencia para valorar el grado de inflamación de la EA. Asimismo, se recomienda evaluar el impa

Eficacia y seguridad de etanercept para el tratamiento de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides y metotrexato / Efficacy and safety of etanercept for the treatment of patients with juvenile idiopathic polyarticular arthritis with therapeutic failure to treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and methotrexate

INTRODUCCIÓN: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides y metotrexato. La evidencia científica disponible a marzo del 2018 incluye dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia y el Colegio Americano de Reumatología; dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) del Reino Unido y el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) de Argentina; y un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo (Lovell et al., 2000), estudio en el cual se basan todas las recomendaciones del uso de etanercept en nuestra población de interés. Este ensayo fue considerado como evidencia indirecta para fines del presente dictamen ya que incluyó únicamente a pacientes que lograron una respuesta inicial al tratamiento con etanercept en la fase de introducción del estudio, y no a la población general de pacientes con AIJ poliarticular con falla al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato (nuestra población de interés). Además, se incluyó la extensión abierta del estudio hasta los ocho años para evaluar los efectos adversos a largo plazo. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Etanercept. Etanercept es un medicamento, denominado anti-TNF, el cual se emplea para el tratamiento de varias enfermedades de origen autoinmune. Actúa mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual es una proteína del grupo de las citocinas liberadas por el sistema inmunitario que estimula la fase aguda de la reacción inflamatoria. La molécula de etanercept está compuesta por dos partes, el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la IgG1 humana. Etanercept es una proteína dimérica de 934 aminoácidos producida por tecnología del ADN recombinante a partir de un cultivo de células de ovario de hámster chino (European Medicines Agency 2017). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de etanercept, con respecto a placebo, en pacientes con AIJ o poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, MEDLINE y el metabuscador TRIP "43,5 TA s Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o metaanálisis, de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (N ICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Con respecto a las GPC, ambas recomiendan el uso de etanercept en nuestra población de interés. Dicha recomendación estuvo basada en el estudio de Lovell et al., el cual fue catalogado como evidencia de baja o moderada calidad por los elaboradores de las guías debido a las limitaciones en el diseño o el riesgo de sesgos. De forma similar, NICE recomienda el uso de etanercept como una opción de tratamiento en nuestra población de interés. En su evaluación económica, NICE reportó una razón de costo-efectividad incremental de etanercept versus metotrexato de £32,526 por año de vida ganado ajustado por calidad. Al respecto, NICE consideró que la eficacia en función de los costos de etanercept probablemente era mejor en la práctica clínica en comparación a lo que había sido modelado. Por su parte, el IECS concluye que el tratamiento con etanercept ofrece un beneficio adicional respecto al placebo sobre la tasa de recaídas en pacientes con AIJ, independientemente del subtipo. El ensayo de Lovell et al., tuvo una fase de introducción de etiqueta abierta de tres meses, una fase de retirada aleatorizada doble ciego de cuatro meses, y una fase de extensión de etiqueta abierta hasta los ocho años. En la fase inicial de etiqueta abierta, se reportó una tasa de respuesta ACR Pedi 30 en el 74 % de los pacientes tratados con etanercept. En la fase doble ciego, en donde se incluyeron solo los pacientes respondedores, se reportó una menor tasa de recaídas con etanercept que con placebo (7 de 25 [28%] versus 21 de 26 [81%], p=0.003). Asimismo, se reportó un mayor tiempo hasta la recaída en el grupo de etanercept (>116 días versus 28 días, p<0.001). No se reportaron los resultados sobre las tasas de respuesta ACR Pedi 30, 50 y 70 desde la aleatorización. No se evaluaron los efectos de etanercept sobre la remisión de la enfermedad, uso de glucocorticoides y calidad de vida. Con respecto a la seguridad, tanto etanercept como el placebo tuvieron tasas similares de eventos adversos (EA). La tasa de EA serios en la fase de extensión a los ocho años fue de 0.12 por paciente-año y de infecciones clínicamente importantes de 0.03 por paciente-año. La principal limitación del estudio de Lovell et al., fue su diseño de retirada, mediante el cual solo los pacientes respondedores en la primera fase del estudio ingresaron a la fase doble ciego. Este tipo de diseño no solo sobreestima el beneficio del tratamiento, sino que, además, no permite generalizar los efectos observados a la población de pacientes seleccionada en la primera fase del estudio, es decir, a nuestra población de interés. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio del fármaco. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que la AIJ es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes pediátricos, que existe un vacío terapéutico para el tipo de pacientes en cuestión, que a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de etanercept por parte de nuestros expertos clínicos, las GPC y las ETS internacionales revisadas son favorables, y que, además, etanercept es un medicamento que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para otras enfermedades reumatológicas, y por ende, de amplia experiencia de uso en la institución. CONCLUSIÓN: El IETSI aprueba el uso de etanercept en pacientes con AIJ poliarticular con falla terapéutica al tratamiento con AINEs, glucocorticoides y metotrexato, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.